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        腫瘤防治科普平臺

        肺癌免疫治療療效預測指標有哪些

        2021年09月07日 作者:美中嘉和腫瘤防治科普團隊

        所屬類型

        肺癌

        一直以來,大家都對癌癥避之不及,生怕這尊“瘟神”找上自己,所謂“請神容易送神難”,一旦得了癌癥就很難治愈,尤其是肺癌——全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。

        得了肺癌,并不意味著就一定要被死神“眷顧”, 肺癌患者目前可選擇的治療方式除了傳統的手術、放療和化療以外,針對各個靶點的靶向藥物也逐漸上市,用于肺癌患者一線治療。

        但是依舊有部分患者無法從這些治療手段中獲益。幸運的是,近些年免疫治療打破了這種僵局,免疫治療是現在抗癌圈里最火熱的話題。

        免疫治療的加入改變了肺癌治療模式的同時,也伴隨著一些問題。一是許多患者無法獲得同等程度的臨床獲益,還需要面對潛在的免疫治療不良反應;二是免疫藥物價格比較昂貴。所以尋找預測免疫治療療效的生物標志物(biomarker)迫在眉睫。


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        免疫治療生物標志物有哪些?

        1、PD-1/PD-L1

        PD-1是免疫系統的效應T細胞表達的蛋白,PD-L1是腫瘤細胞表面表達的蛋白。如果PD-1和PD-L1結合,配體和受體結合,T細胞就會認定有PD-L1的是正常細胞;如果兩者不能結合,則認為是入侵者,可以展開攻擊。通俗的講,T細胞就是保護人體的警察,會主動攻擊侵入人體的壞蛋。一旦腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合,就等同于腫瘤細胞拿到了通行證,T細胞就不會攻擊腫瘤細胞,讓它順利進入人體。

        PD-1/PD-L1免疫藥物就是提前與PD-1的通路結合,阻止PD-1與PD-L1結合。這樣T細胞就無法通過PD-L1通路識別哪些是正常細胞,從而增加了攻擊性,由于癌細胞和正常細胞不同,因此T細胞也會對癌細胞進行攻擊,達到治療目的。PD-L1是現在最熱的免疫治療標志物。

        2.MSI

        微衛星(microsatellite,MS)又稱簡單重復序列或短串聯重復序列,MS遍布于人類基因組中,大多位于基因非編碼區及染色體的近端粒區,目前認為MS在維持基因組穩定和調控基因表達中發揮重要作用。

        微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)表現為同一微衛星位點在不同個體之間或者同一個體的正常組織與某些異常組織之間重復單位的數目不同。造成MSI的主要原因是DNA錯配修復(mismatch repair,MMR)功能缺陷。根據MSI不穩定性和程度,可分為微衛星高度不穩定型(MSI-H)、微衛星低度不穩定型(MSI-L)和微衛星穩定型(MSS)。

        對于MSI狀態的檢測可以通過免疫組化的辦法對四個常見的錯配修復(MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2進行檢測。

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        如果任意一個蛋白丟失(表達陰性),就認為是dMMR(即MSI-H);如果四個基因全部表達陽性則認為是MMR(即MSS或MSI-L)。

        MSI在腫瘤患者治療中應用很多,特別是在腸癌中。在PD-1免疫治療中,微衛星高度不穩定(MSI-H)的患者對PD-1藥物的應答率高一些,這類患者一般使用化療藥物時效果也比較好。另外具有MSI-H的患者部分也與遺傳有關,比如林奇綜合征等。

        3. TMB

        腫瘤突變負荷是一種定量的生物標志物,它反映了腫瘤細胞所攜帶的突變總數。通常會分為高TMB、中TMB和低TMB。一般認為,TMB大于20個突變/Mb,就是高TMB。在臨床治療中,醫生也會把TMB數值作為免疫治療用藥前的參考之一。

        腫瘤往往不只是一種突變,可能包括很多不同的突變?;蛲蛔兓虍惓5奈稽c越多,就越容易被人體的免疫系統發現。一旦發現異常,免疫系統的防御功能就會啟動,免疫細胞就會搜尋并殺死癌細胞。

        免疫治療的原理就是通過PD-1/PD-L1抑制劑使免疫抑制信號被阻斷,免疫細胞才具有識別及清除癌細胞的能力。因此TMB高的患者治療效果也更好一些。

        然而,TM B并不是完美的預測免疫治療效果的靶標。首先,TMB目前還沒有統一的檢測標準,不同的算法會影響TMB的預測值。其次,TMB檢測對樣本要求比較高,總體費用比較高。


        誰是最好的免疫治療生物標志物?

        這3種免疫治療生物標志物中誰才能更好的預測免疫治療效果?其實,3個生物標志物是獨立的個體,互不影響。任一指標提示免疫治療獲益,都是可以考慮接受PD-1抑制劑治療。

        MSI、PD-L1檢測的費用比較低,比較方便,而TMB使用二代測序的辦法,費用相對來說較高??梢詥为氉鯩SI、PDL1檢測,但是一般TMB檢測同時包含MSI、PDL1檢測。

        PD-L1表達、TMB突變數和MSI不穩定性是預測免疫療效的重要指標,但腫瘤患者是否合適用PD-1治療并不只是以這三項生物標志物為基準。


        寫在最后

        PD-L1在腫瘤細胞上的表達和TMB用于肺癌患者接受一線免疫治療的分子預測。一線化療和免疫療法聯合治療以及二線抗PD-1或抗PD-L1抗體單一治療的資格鑒定,不需要任何分子預測因素。

        對于MSI-H的表達,FDA曾經批準帕博利珠單抗治療所有MSI-H高表達的腫瘤患者,這也是免疫治療第一次不按照病癥進行審批。


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        關鍵詞

        生物標志物

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