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    腫瘤防治科普平臺

    【專家有話說】EGFR突變的非小細胞肺癌患者,真實世界的治療情況

    2018年07月24日 作者:李琦

    所屬類型

    肺癌

    專家有話說

    本期美中嘉和特邀李琦教授為大家分享。


    臨床試驗的人群,雖然是隨機入組的,但都是有嚴格的入排標準,經過嚴格篩選的,從某種意義上說,是一組有代表性的特殊人群。而真實世界的研究(Real World Study,RWS)來自真實世界的數據(Real World Data,RWD),該文章就反映了晚期非小細胞肺癌、EGFR突變陽性患者的真實治療經過,具有較強的現實意義。


    在臨床研究中,患者的總體生存獲益往往是判斷藥物療效的金標準。但是,在化療、靶向藥物、免疫治療快速發展的時代,影響患者OS的因素眾多。IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3、LUX-LUNG6等8項臨床研究奠定了TKIs在EGFR突變陽性患者中一線治療的地位:可以提高緩解率,延長PFS。但并沒有給患者帶來OS獲益,僅在LUX-Lung3和6臨床試驗的亞組分析中發現,與化療相比,Del19的患者可從阿法替尼治療中得到顯著的OS獲益。


    隨著疾病進展,經治患者的比例逐漸減少,這是所有腫瘤的轉歸規律。本文中可以看到,接受二線、三線和四線治療的患者人數逐漸減少,主要原因是越來越多的患者因為疾病進展所致體能下降、并發癥、致死性器官轉移等原因喪失了進一步治療的機會。在WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL研究中,我們可以看到一線使用TKI進展后,后續雙藥化療的比例分別為61%、64.9%、52%;而一線接受化療進展后,后續使用TKI的比例分別為91%、98.2%、64%,這與真實世界所反映的趨勢一致。這提示我們是否在一線使用TKI時,讓患者錯過了化療的機會?而本文的發表,似乎再次給化療的基石地位“揚名立萬”。


    慈善贈藥,是中國比較特殊的情況,當患者口服吉非替尼、厄洛替尼出現無痛、無癥狀的疾病緩慢進展的時候,可以繼續應用最初的藥物,患者往往不會自動切換到二線治療中去,在臨床醫生感覺繼續維持不會獲益時再改變治療方案,ASPIRATION研究結果表明一線EGFR突變陽性NSCLC患者在疾病進展后繼續應用厄洛替尼可將PFS繼續延長3.1個月,延緩了二線治療的時間。

    EGFR基因突變位置.jpg


    隨著三代TKIs藥物、免疫檢查點抑制劑在后線治療中的應用,本文的研究結果或許會被改寫,我們將拭目以待。

    對于EGFR突變的非小細胞肺癌患者而言,已有多項臨床研究表明,表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在無進展生存期和客觀緩解率方面優于化療?;谶@些數據,EGFR-TKIs目前被世界多個臨床指南推薦為EGFR突變陽性NSCLC的一線治療藥物。然而,因為參與臨床試驗所要求的嚴格納入標準,許多患者群體都未能參加。因此,在真實世界中,患者接受EGFR-TKIs治療的有效性仍不清楚。此外,雖然一些EGFR突變陽性的NSCLC患者長期存活,但大多數臨床試驗因為隨訪時間相對較短,不包括長期生存者的詳細數據。


    2018年1月9日發表在《Lung Cancer》上的臨床試驗,對于真實世界中EGFR突變陽性的NSCLC患者的治療和預后數據進行了分析


    研究意義


    1. 此項研究針對亞裔人群,對于中國患者更具有借鑒意義;


    2. 研究發現擁有以下特征的患者生存期較長:年齡較?。?lt;75歲),無吸煙史,腺癌,臨床IIIB期和術后復發,良好身體狀況,及Del19/L858R突變類型。


    入組人群


    1656名EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者(經組織學或細胞學診斷)。接受二線、三線和四線治療的患者人數分別為1192人(72.0%),800人(48.3%)和490人(29.6%)。


    在這1656名患者中,1608人(97.1%)接受過至少一種EGFR-TKI治療。第一次使用的EGFR-TKI為吉非替尼(1347人,81.3%),厄洛替尼(245人,14.8%),阿法替尼(16人,1.0%)。


    試驗結果


    1. 總生存期

    中位隨訪時間為29.5個月,中位總生存期為29.7個月。 從一線治療開始,3年生存率為41.2%,5年生存率為21.5%。


    IV期患者(1104人)的中位總生存期為25.2個月。從一線治療開始,3年生存率為32.0%,5年生存率為13.8%。


    Cox回歸分析顯示,擁有以下特征的患者生存期較長:年齡較?。?lt;75歲),無吸煙史,腺癌,臨床IIIB期和術后復發,良好身體狀況,及Del19/L858R突變類型。19位外顯子缺失和L858R突變患者的平均生存時間分別為31.87和28.27個月。


    2. 根據治療順序進行總生存期分析

    根據一線和二線治療的順序,共有1055名患者被納入總生存期分析。


    在接受一線EGFR-TKIs和二線化療的患者中,87.8%(295/336)的患者因疾病進展而改變治療方案,74.1%(249/336)的患者接受鉑類為基礎的聯合化療作為二線治療。


    在接受一線和二線EGFR-TKIs治療的患者中,63.7%(142/223)的患者因疾病進展而轉換治療方案。最常見的是從吉非替尼轉換為厄洛替尼(78.9%,176/223)。在研究期間,第三代EGFR-TKI還未獲批,因此沒有患者接受第三代EGFR-TKI治療。


    在接受一線和二線化療的患者中,69.5%(41/59)的患者接受EGFR-TKIs作為三線治療方案。


    數據顯示,不同治療順序的患者組中位生存時間相似,但接受一線化療的患者的5年生存率高于接受一線EGFR-TKIs治療的患者。

    EGFR試驗對比01.jpg

    此外,分析隨訪時間大于5年的患者,發現擁有以下特征的患者長期生存機會增加:一線化療,女性,臨床IIIB期和術后復發,以及良好的身體狀況。


    3. 治療周期分析

    根據一線治療類型將患者分為兩組,分析治療周期。發現與一線化療相比,接受一線EGFR-TKIs治療的患者,靶向治療時間顯著延長,但化療和“不治療”時間顯著縮短。

    EGFR試驗對比02.jpg


    研究分析


    這是目前已知的關于EGFR突變陽性NSCLC患者最大的真實世界生存分析(1656名患者,確診死亡1140名)。其中,包括很大一部分可能被排除在臨床試驗之外的虛弱患者。


    分析數據顯示,接受一線化療的患者5年生存率高于接受一線EGFR-TKIs治療的患者。這可能與幾個潛在的因素相關。


    首先,初始接受EGFR-TKI治療與接受化療的患者相比,一線治療到二線治療的轉換率不同:接受一線化療的患者中有93%接受二線治療,但接受一線EGFR-TKIs治療的患者接受二線治療的比例小于60%。此外,超過一半的一線EGFR-TKI治療的患者在治療全部過程中未接受化療。因此,接受一線EGFR-TKIs治療的患者的化療時間明顯低于接受一線化療的患者。這表明,由于在疾病進展后繼續服用EGFR-TKIs太久,許多接受一線EGFR-TKIs治療的患者可能錯過了接受化療的機會。


    正如之前的幾項研究所顯示的一樣,對于EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者,在接受一線EGFR-TKI治療后,化療也是一種潛在的選擇。因此,在一線EGFR-TKI治療后,化療應被考慮作為疾病進展后的一種選擇。


    值得注意的是,盡管在本研究中沒有患者接受第三代EGFR-TKI,但第三代EGFR-TKI osimertinib(奧希替尼)目前被認為是EGFR T790M突變患者在使用一線EGFR-TKI治療后疾病進展的首選?;谶@一點,攜帶EGFR T790M突變的患者在一線EGFR-TKI治療后疾病進展,應首先使用osimertinib,之后推薦化療作為三線治療方案。


    總而言之,為了最大限度地延長EGFR突變陽性NSCLC患者的生存時間,千萬不要錯過EGFR-TKI治療失敗后使用化療的機會。目前已有許多新的治療方案可供選擇,包括第三代EGFR-TKIs和免疫檢查點抑制劑,這些都可以進一步改善EGFR突變陽性NSCLC患者的預后。此外,第四代EGFR-TKIs及多種免疫檢查點抑制劑也在研究過程,我們有理由相信,癌癥將一步一步變成慢性疾病。

     

    李琦

    美中嘉和特邀專家


    醫學博士,主任醫師,博士生導師,上海交通大學附屬第一人民醫院腫瘤臨床醫學中心副主任、腫瘤科(本部)主任。


    現任中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會委員、中國醫師協會全科醫師分會全國委員、中國醫促會胰腺疾病分會青年委員、中國研究型醫院學會胰腺疾病專業委員會委員、中國醫藥教育協會盆腔腫瘤專業委員會委員、上海市醫學會腫瘤??莆瘑T會委員、上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專業委員會委員、上海市抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會(CRPC)委員、上海市抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會委員、上海市中西醫學會腫瘤微創治療專業委員會委員、教育部學位中心論文評審專家。擔任《世界臨床藥物》、《中國腫瘤臨床)、《中國肺癌雜志》等雜志編委及審稿人。


    留學美國MD Anderson癌癥中心,從事惡性腫瘤臨床診治工作二十余年,具有豐富的腫瘤綜合治療經驗,擅長胃癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌的化療、分子靶向、免疫等綜合治療。入選上海市浦江人才、上海交通大學高峰高原人才培養計劃,主持國家自然科學基金面上項目3項、上海市科委、上海市臨床創新研究等多項課題,牽頭及參與多項國際、國內多中心臨床研究。在《Gastroenterology》等雜志發表論著60余篇,獲上海市衛生系統青年人才最高榮譽獎“銀蛇獎”等。


    參考文獻

    Okamoto I, Morita S, Tashiro N, et al. Real world treatment and outcomes in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Long-term follow-up of a large patient cohort.[J]. Lung Cancer, 2018, 117:14-19.


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    關鍵詞

    EGFR 肺癌靶向治療 EGFR藥物 EGFR耐藥 肺癌精準治療 肺癌一代靶向藥物 吉非替尼 厄洛替尼 EGFR陽性

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