ESMO2021 | “A+T”與“新A+T”最新數據解讀

“話說天下大勢，分久必合，合久必分”，腫瘤治療的發展亦是如此。

如今，腫瘤治療的前沿就突出一個“合”字，而這里的合就是指聯合用藥。目前抗腫瘤靶向藥的單藥應用已漸漸步入瓶頸，耐藥問題成為橫在所有患者和科研工作者面前的最大難題。而聯合用藥或許就是解決這一難題的有效途徑之一。

先前我們已為大家介紹了關于貝伐珠單抗聯合厄洛替尼的“A+T”治療方案以及貝伐珠單抗聯合奧希替尼的“新A+T”治療方案的相關研究動態。

而這兩個方案在近期召開的歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO2021）上又公布了最新的研究成果，讓我們溫故而知新，簡單解析一下“A+T”及“新A+T”方案的應用前景究竟如何。

“A+T”方案PFS獲益，OS無差異

JO25567研究

貝伐珠單抗聯合厄洛替尼用于EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者最早起源于日本學者的JO25567研究。該研究顯示A+T聯合治療組的PFS比厄洛替尼單藥組增加6.3個月（16個月vs9.7個月）。從此A+T的聯合方案正式登上舞臺。

NEJ026研究

之后日本學者在JO25567研究的基礎上開展了一項III期前瞻性研究NEJ026。該研究再次驗證了JO25567研究的結論，A+T聯合治療組和T單藥組的中位PFS分別為16.9個月和13.3個月（P=0.016）。但在OS上并沒有取得收益，OS分別為50.7個月和46.2個月，兩組并無統計學差異。

ARTEMIS-CTONG1509研究

無獨有偶，由吳一龍教授團隊開展的針對我國患者的ARTEMIS-CTONG1509研究再次佐證了A+T方案在PFS上的優勢。A+T組的無進展生存期（PFS）為 17.9 個月，厄洛替尼單藥組無進展生存期為11.2個月（p < 0.001）。然而令人遺憾的是OS上依舊沒有突破。

BEVERLY研究

上述研究都是以亞洲患者為對象，那對于其他地區的患者“A+T”方案能否同樣獲得收益呢？

在本次ESMO大會上公布了一項來自意大利的多中心、隨機、III 期BEVERLY試驗結果，該研究旨在分析厄洛替尼聯合貝伐珠單抗 vs厄洛替尼一線治療EGFR突變的非鱗NSCLC患者療效差異。

該研究共招募了180位符合條件的患者按1:1被隨機分配到厄洛替尼組（每天150毫克）或厄洛替尼+貝伐單抗組（15mg/kg q3w），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

結果顯示，A+T聯合組和T單藥組的中位PFS分別為15.4 、9.7個月（p=0.01）。OS分別為33.3、22.8個月（p=0.132）。

安全性方面，聯合組出現顱內出血導致死亡患者1例。高血壓（任何級別：49% vs 18%；3級以上：24% vs 5%）、皮疹（3級以上：31% vs 14%）、血栓栓塞事件（任何級別：11% vs 4%），以及蛋白尿（任何級別：23% 對 6%）。

分析

可以看到，針對歐洲患者開展的BEVERLY研究與其“前輩”表現基本一致，A+T的聯合組只在PFS上有顯著優勢，在OS方面單藥組與聯合組并沒有顯著差異。因此，從經濟和便利的角度來看，選擇厄洛替尼單藥治療也未嘗不可。

但值得注意的是，根據ARTEMIS-CTONG1509的研究結果，A+T的聯合用藥在腦轉移治療方面具有一定的優勢，可減少52%的腦轉移風險。對于腦轉移風險較高的患者而言聯合治療的方式或許可以預防腦轉移的發生。

“新A+T”方案未能改善PFS

接著，我們將目光轉向貝伐珠單抗聯合奧希替尼的“新A+T A(Avastin)+T(Tagrisso)”方案。

NCT02803203研究

去年9月，《JAMA Oncology》發表一項關于奧希替尼聯合貝伐珠單抗作為轉移性EGFR突變肺癌患者初始治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02803203）的結果，初步論證了奧希替尼和貝伐珠單抗聯合的可能性。

結果顯示，在49例患者中，奧希替尼+貝伐珠單抗的12月PFS率達到76%，中位PFS為19個月，客觀緩解率（ORR）為80%。6例可評估腦轉移患者的ORR達到100%。

WJOG 8717L研究

今年2月，《JAMA Oncology》雜志公布了另一關于奧希替尼+貝伐珠單抗治療經治T790M陽性EGFR突變NSCLC患者的研究（ WJOG 8715L）。研究納入87例未經過第三代EGFR TKI治療T790M突變患者，后續II期部分的81例患者隨機接受奧希替尼+貝伐珠單抗（n=40）或奧希替尼單藥（n=41）治療。

聯合組相比奧希替尼單藥組僅在ORR上有一定提升（68% vs 54%），PFS類似，分別為9.4個月和13.5個月（P=0.20），中位OS也沒有顯著差異，兩組的中位OS分別為未達到 vs 22.1個月（P=0.96）。

PFS結果分析

OS結果分析

此外，對于既往接受過VEGF單抗治療的患者而言，聯合用藥反而會起到反作用，中位PFS要明顯劣于單藥組，中位PFS分別是4.6個月和11.1個月（P=0.03）。

WJOG9717L研究

在本次ESMO會議上公布了II期、開放標簽、隨機試驗WJOG9717L的研究結果。該研究旨在比較奧希替尼聯合貝伐珠單抗與奧希替尼單藥治療初治晚期EGFR突變非鱗NSCLC患者的臨床療效。

研究共納入122例EGFR敏感突變（Del19 或 L858R）的未經治療晚期非鱗NSCLC患者，按照1:1的比例分為接受奧希替尼（80 mg，QD）聯合貝伐珠單抗（15 mg/kg，Q3W）的OB組合接受奧希替尼單藥治療的O組。（注：在本研究中采用OB縮寫（Osimertinib+Bevacizumab）來代替AT縮寫（Avastin+Tagrisso））

在中位隨訪19.8個月時，OB組和O組患者的中位PFS分別為22.1個月和20.2個月（P=0.213）。

在亞組分析中，OB組中既往吸煙者（HR 0.481）和19del患者（HR 0.622）的PFS趨勢更好。OB組ORR為82%，O組為86%。34例OB組患者（56%）和29例O組患者（48%）觀察到3-4級AE。OB組經常出現任何級別的甲溝炎、痤瘡樣皮疹、高血壓、鼻衄和蛋白尿。其中，OB組和O組分別有3%和18%的患有任何級別的肺炎，每組有1人患有3級肺炎。 

分析

從過往的多項研究來看，相比于奧希替尼單獨治療，奧希替尼聯合貝伐珠單抗并沒有什么優勢，無法改善患者的PFS。反之，對于接受過VEGFR治療的患者而言可能還有反作用?？傊?，“新A+T”的方案目前來看可能并不是一個很好的選擇，還是期待后續更多的研究探索，看能否為這種新的聯合用藥方式找回場子。